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１２月１０日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)顯示，瓴路藥業(yè)／ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ靶向ＣＤ１９的ＡＤＣ藥物注射用替朗妥昔單抗（Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ）上市申請(qǐng)已獲得批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為單藥治療復(fù)發(fā)／難治性彌漫性大Ｂ細(xì)胞淋巴瘤（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）。這也是國內(nèi)首個(gè)獲批上市的ＣＤ１９ ＡＤＣ藥物。
ＤＬＢＣＬ是一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤，據(jù)Ｎｏｖｏｔｅｃｈ統(tǒng)計(jì)，中國是ＤＬＢＣＬ患者報(bào)告最多的國家。５０％至６０％的患者可通過免疫化療治愈。然而，一線治療失敗的那４０％患者預(yù)后較差。并且，隨著疾病負(fù)擔(dān)的增加，每線治療后預(yù)后都會(huì)惡化，治愈或長期無病生存的可能性降低。
Ｎｏｖｏｔｅｃｈ截至今年八月的統(tǒng)計(jì)顯示，ＤＬＢＣＬ有６５個(gè)藥物在臨床前階段，２０４個(gè)藥物在Ｉ期，１８３個(gè)藥物在ＩＩ期，２５個(gè)藥物在ＩＩＩ期，２４個(gè)藥物已經(jīng)上市。將上市藥物按作用機(jī)制分類，Ｂ淋巴細(xì)胞抗原ＣＤ２０抑制劑占大多數(shù)（～５０％），其余為微管蛋白抑制劑、Ｔ細(xì)胞表面糖蛋白ＣＤ３ Ｅｐｓｉｌｏｎ鏈激動(dòng)劑和其他。正在進(jìn)行的ＩＩ期試驗(yàn)中，Ｂ淋巴細(xì)胞抗原ＣＤ２０抑制劑和ＤＮＡ抑制劑占所研究藥物的４０％以上。其余的試驗(yàn)分布在Ｂ淋巴細(xì)胞抗原ＣＤ２０抑制劑、微管蛋白抑制劑和其他類別中。
０１
替朗妥昔單抗的開發(fā)
ＡＤＣ藥物的開發(fā)有多個(gè)關(guān)鍵因素。其中重中之重便是靶點(diǎn)選擇，需要盡可能確保靶點(diǎn)在腫瘤細(xì)胞中特異性高表達(dá)，并且與腫瘤生物學(xué)過程相關(guān)。此外在抗體設(shè)計(jì)方面，需要確保低免疫原性、強(qiáng)特異性、高內(nèi)化效率和長半衰期，以實(shí)現(xiàn)ＡＤＣ在體內(nèi)的有效傳遞。連接子需要考慮穩(wěn)定性與可裂解性，以及化學(xué)性質(zhì)的兼容性。細(xì)胞毒性藥物的選擇要確保在生理?xiàng)l件下表現(xiàn)出穩(wěn)定性，并具有能夠與抗體結(jié)合的官能團(tuán)。
替朗妥昔單抗是ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ公司與瓴路藥業(yè)共同開發(fā)的。ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ通過專有的依喜替康（ｅｘａｔｅｃａｎ，一種ＤＮＡ 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ｉ抑制劑）平臺(tái)、ＰＢＤ（吡咯并苯二氮卓類）二聚體技術(shù)（阿斯利康授權(quán)）篩選出一系列針對(duì)各種血液學(xué)和實(shí)體瘤靶點(diǎn)的ＡＤＣ候選物，目前有兩個(gè)臨床階段的候選產(chǎn)品正在開發(fā)中：Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ－ｌｐｙｌ和ＡＤＣＴ－６０２。
其中，ＺＹＮＬＯＮＴＡ?（Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ－ｌｐｙｌ， １０ｍｇ）已于２０２１年４月２３日獲得美國ＦＤＡ批準(zhǔn)，適用于治療兩種或多種系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性大Ｂ細(xì)胞淋巴瘤的成年患者，包括非特指型彌漫性大Ｂ淋巴細(xì)胞淋巴瘤（ＤＬＢＣＬ）、由低級(jí)別淋巴瘤引起的ＤＬＢＣＬ，以及高級(jí)別Ｂ細(xì)胞淋巴瘤。
Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ－ｌｐｙｌ含一種可與人ＣＤ１９結(jié)合的人源化單克隆抗體，該抗體通過連接子與ＰＢＤ－二聚體毒素結(jié)合。一旦與表達(dá)ＣＤ１９的細(xì)胞結(jié)合，Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ－ｌｐｙｌ就會(huì)內(nèi)化到細(xì)胞中，并釋放ＰＢＤ彈頭。彈頭可與ＤＮＡ不可逆地結(jié)合，形成強(qiáng)效的鏈間交聯(lián)，阻斷ＤＮＡ鏈分離，從而破壞復(fù)制等基本的ＤＮＡ代謝過程，最終會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
最近１２月７日發(fā)表在《Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ》的一項(xiàng)２期臨床研究結(jié)果顯示，Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ與利妥昔單抗在復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤中顯示出具有臨床意義的活性，并且具有可控的安全性。復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（１－３Ａ級(jí)）患者第１２周的完全緩解率達(dá)６７％（ｎ＝２６／３９）。
整體來看，Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ具有反應(yīng)迅速，可在門診安全給藥，不會(huì)引起腫瘤發(fā)作或腫瘤溶解綜合征，高選擇性可限制毒性并提高耐受性，可與化療聯(lián)合使用，可用于老年患者或身體不適的患者的作用。
０２
ＣＤ１９在研藥物
ＣＤ１９是Ｂ細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)，在大多數(shù)Ｂ細(xì)胞惡性腫瘤中高表達(dá)，是淋巴瘤和白血病等Ｂ細(xì)胞癌藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要靶標(biāo)。靶向ＣＤ１９的療法包括單克隆抗體、ＡＤＣ和ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞療法。
ＡＢＢＶ－３１９是艾伯維開發(fā)的一種靶向ＣＤ１９的抗體－藥物偶聯(lián)物，旨在降低糖皮質(zhì)激素相關(guān)的毒性，同時(shí)具有３種不同的作用機(jī)制來提高治療效果：（１）抗體介導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑有效載荷的遞送以激活細(xì)胞凋亡，（２）抑制ＣＤ１９信號(hào)傳導(dǎo)，（３）通過抗體骨架的巖藻糖基化增強(qiáng)片段可結(jié)晶（Ｆｃ）介導(dǎo)的效應(yīng)器功能。動(dòng)物試實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持ＡＢＢＶ－３１９在１期臨床試驗(yàn)中的持續(xù)評(píng)估。
早先時(shí)候，ＣＤ１９靶向藥物主要用于對(duì)抗腫瘤。不過，隨著ＣＡＲ－Ｔ療法的不斷發(fā)展，自身免疫性疾病的ＣＤ１９靶向藥物逐漸問世。特別是對(duì)于重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性肌病和系統(tǒng)性硬化癥等，ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ免疫療法展現(xiàn)出了明顯的安全性和有效性。
最近１２月７日，Ｇａｌａｐａｇｏｓ ＮＶ宣布了其ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞療法ＧＬＰＧ５１０１正在進(jìn)行的ＡＴＡＬＡＮＴ－１ １／２期研究的更多數(shù)據(jù)，在復(fù)發(fā)／難治性非霍奇金淋巴瘤（Ｒ／Ｒ ＮＨＬ）患者中，其療效和安全性令人鼓舞。套細(xì)胞淋巴瘤患者中達(dá)到了１００％的客觀緩解率和完全緩解率。
２０２３年１２月２６日，阿斯利康以約１２億美元的總價(jià)格溢價(jià)收購亙喜生物，包含針對(duì)惡性血液腫瘤和自免疾病的ＢＣＭＡ／ＣＤ１９自體ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞療法。
０３
ＡＤＣ領(lǐng)域明星靶點(diǎn)和藥物
２０１９年是ＡＤＣ領(lǐng)域的關(guān)鍵一年，有三款ＡＤＣ獲批：Ｐｏｌｉｖｙ、Ｐａｄｃｅｖ、Ｅｎｈｅｒｔｕ。其中，第一三共與阿斯利康合作的Ｅｎｈｅｒｔｕ在Ｄｅｓｔｉｎｙ－Ｂｒｅａｓｔ系列研究中取得了顛覆性成功，顯著改善了乳腺癌患者的生存和緩解水平。Ｅｎｈｅｒｔｕ對(duì)ＨＥＲ２陽性和低表達(dá)的腫瘤均具有顯著活性，因此業(yè)界對(duì)ＡＤＣ＂旁觀者效應(yīng)＂的關(guān)注有所增加。之后，Ｔｒｏｄｅｌｖｙ、Ｂｌｅｎｒｅｐ、Ｚｙｎｌｏｎｔａ等產(chǎn)品密集獲批，市場規(guī)模也隨之呈指數(shù)增長。
ＨＥＲ２靶點(diǎn)在腫瘤治療領(lǐng)域二十多年來一直備受關(guān)注。當(dāng)前，已獲批的ＨＥＲ２ ＡＤＣ藥物有恩美曲妥珠單抗、德曲妥珠單抗、維迪西妥單抗，此外還有大量ＨＥＲ２ ＡＤＣ藥物正處于臨床研究階段，例如恒瑞醫(yī)藥的ＳＨＲ－Ａ１８１１和石藥集團(tuán)的ＤＰ３０３ｃ等。
Ｔｒｏｐ２在多種實(shí)體腫瘤中高表達(dá)。Ｔｒｏｐ２ ＡＤＣ被作為單一療法的研究成果，已顯現(xiàn)出它在多種實(shí)體瘤中發(fā)揮療效的潛力。戈沙妥珠單抗、ＳＫＢ２６４、Ｄａｔｏ－ＤＸｄ在全球開發(fā)進(jìn)展中領(lǐng)先。
ＣＬＤＮ１８．２是一個(gè)位于細(xì)胞膜上的泛癌種靶點(diǎn)。信達(dá)生物的ＩＢＩ３４３、康諾亞與樂普生物合作的ＣＭＧ９０１、禮新醫(yī)藥的ＬＭ－３０２等產(chǎn)品已處于臨床研究相對(duì)后期階段。其中，ＩＢＩ３４３已被納入突破性治療藥物。
結(jié)語
未來，ＡＤＣ藥物的設(shè)計(jì)將更加精密，例如通過選擇具有不同效力和作用機(jī)制的細(xì)胞毒性分子、調(diào)整藥物與抗體的比例以及鏈接技術(shù)等，提高藥物的活性并降低毒性，還可以通過聯(lián)合使用其他藥物或采用新的給藥策略來優(yōu)化ＡＤＣ藥物的療效和安全性。
參考來源：
１． ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ官網(wǎng)
２． Ｌｉｕ Ｙ， Ｂａｒｔａ ＳＫ． Ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ： ２０１９ ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ｒｉｓｋ ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ． ２０１９；９４（５）：６０４－６１６． ２．
３． Ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ （ＤＬＢＣＬ） Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ： Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ Ｇｌｏｂａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｎｏｖｏｔｅｃｈ
４． ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｚｙｎｌｏｎｔａｈｃｐ．ｃｏｍ／ｅｆｆｉｃａｃｙ
５． Ａｌｄｅｒｕｃｃｉｏ， Ｊｕａｎ Ｐａｂｌｏ， ｅｔ ａｌ．＂Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ ｗｉｔｈ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ： ａ ｓｉｎｇｌｅ－ｃｅｎｔｒｅ， ｓｉｎｇｌｅ－ａｒｍ， ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．＂ Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ （２０２４）．
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